Pressemitteilung

Experten im Bereich Krebstherapie diskutieren "Epigenetische Regulierung der Immunogenität" auf 10. Wissenschaftlichen Symposium der 4SC AG

"Epigenetische Therapie als entscheidender Baustein im Kampf gegen Krebs"

Planegg-Martinsried, 8. Oktober 2015 - Das Biotechnologieunternehmen 4SC AG (Frankfurt, Prime Standard: VSC), das zielgerichtete, niedermolekulare Medikamente mit dem Schwerpunkt auf Krebserkrankungen erforscht und entwickelt, hat am Mittwoch, den 30. September 2015, sein 10. wissenschaftliches Symposium veranstaltet. Als Teilnehmer waren über 50 renommierte, internationale Vertreter aus Wissenschaft, klinischer Forschung und Industrie, die sich mit der Entwicklung neuartiger Krebstherapien beschäftigen, an den 4SC-Standort in Martinsried bei München gekommen. Auf dem Symposium wurden die jüngsten Fortschritte in der epigenetischen Wirkstoff-Forschung und die klinische Bedeutung epigenetischer und immuntherapeutischer Ansätze für die personalisierte Medizin diskutiert.

Epigenetische Veränderungen wie auch Tumorimmunität gelten als Schlüsselmechanismen bei der Entstehung von Krebs und stellen daher relevante therapeutische Ansatzpunkte für die Entwicklung neuer Krebsmedikante dar. Die Herausforderungen bei der erfolgreichen Behandlung von Krebs ebenso wie das Potential einer Kombination von Immuntherapie mit epigenetischen Ansätzen wurden von Moderator Prof. Dr. med. Andreas Mackensen, Direktor der medizinischen Klinik für Hämatologie und Internistische Onkologie am Universitätsklinikum Erlangen, in den Mittelpunkt der Konferenz gerückt. Er leitete über zu drei wissenschaftlichen Vorträgen über epigenetische Veränderungen sowie deren Rolle im Gesundheits- und Krankheitszustand wie auch als Modulatoren der Tumorimmunität.

Prof. Dr. Thomas Jenuwein vom Max-Planck-Institut für Immunbiologie und Epigenetik in Freiburg, Hauptredner und der erste Wissenschaftler, der im Jahr 2000 ein Enzym zur Histon-Methylierung identifizierte, eröffnete die Veranstaltung. Er hob hervor, dass epigenetische Fehlsteuerung eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung von Krebs spielt, da sie maßgeblich den zeitlichen Ablauf und die Aggressivität der Krankheit beeinflusst. Zum Beispiel können Chromatin-Veränderungen in Tumorsuppressor-Genen (Tumor-unterdrückenden Genen), welche abgeschaltet werden, zu einer unkontrollierten Vermehrung von Krebszellen führen. An dieser Stelle kommt die epigenetische Therapie ins Spiel: Inhibitoren von Chromatin-modifizierenden Enzymen, ein prominentes Beispiel hierfür sind Histon-Deacetylase- (kurz HDAC-) Inhibitoren, besitzen die Fähigkeit, anomale Transkription zu korrigieren. In diesem Falle hieße das, die Unterdrückung des Tumors wieder zu aktivieren. Epigenetische Regulatoren können auch dabei helfen, die Toleranz eines Tumors gegenüber dem Immunsystem aufzuheben, z.B. durch das Auslösen einer - gegen den Tumor gerichteten - Immunreaktion mittels Präsentation neuer Antigene oder über die Aufrechterhaltung der T-Lymphozytenaktivierung.

Darüber hinaus präsentierte Prof. Jenuwein ein Modell an der Agouti-Maus, welches die Bedeutung epigenetischer Mechanismen in der Krebsprävention verdeutlicht. In dieser Agouti-Maus hatte eine Veränderung in der Ernährung der Mutter einen signifikanten, korrespondierenden Einfluss auf die Nachkommen, was für eine mögliche Weitergabe epigenetischer Veränderungen an nachfolgende Generationen spräche. Die zugrunde liegenden Mechanismen sind noch nicht vollständig geklärt, beinhalten aber wahrscheinlich nicht-kodierende RNAs, die ihre jeweilige (komplementäre) DNA-Sequenz binden, um epigenetische Signale zu transportieren.

Prof. Dr. Angela Risch, Leiterin der Abteilung Cancer Genetics/Epigenetics an der Universität Salzburg, zeigte, wie man eine epigenetische Charakterisierung von Krebs bereits in der Klinik einsetzt. Epigenetische Profile (z.B. DNA-Methylierung) können verwendet werden, um den therapeutischen Erfolg bei einem Patienten abzuschätzen. Dieses Verfahren übertrifft in bestimmten Tumoren bereits die standardmäßige histopathologische Klassifizierung. Prof. Risch sieht klinisches Potenzial außerdem in epigenetischen Profilen zur Identifizierung von Risikogruppen, epigenetischen Biomarkern für die Früherkennung und das Ansprechen auf die Behandlung, sowie die Inhibierung epigenetischer Schlüsselregulatoren.

In diesem Zusammenhang interessant ist, dass 4SC im Rahmen seiner klinischen Studien mit dem epigenetischen Wirkstoff Resminostat bei Patienten mit fortgeschrittenem Leberkrebs bzw. Hodgkin-Lymphom einen Biomarker, genannt ZFP64, im Blut von Patienten entdeckt hat. In beiden Indikationen korreliert die Expression des Biomarkers vor der Resminostat-Behandlung mit dem späteren Gesamtüberleben der Patienten. Die Vorhersagekraft von ZFP64 als prädiktiver Biomarker muss allerdings noch weiter validiert werden. Der Biomarker wird in derzeit laufenden klinischen Studien mit Resminostat evaluiert.

Es bleibt eine Herausforderung, Forschungsergebnisse in die Klinik zu überführen, wie Prof. Dr. Drs. h.c. em. Roland Mertelsmann vom Medizinischen Zentrum der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg erläuterte: Epigenetische Regulation erzeugt einen hoch variablen Krebs-Phänotyp, der sich schnell an eine verändernde Umwelt aber auch eine Behandlung anpassen kann. Krebs kann nur geheilt werden, wenn auch die letzte Tumorzelle vernichtet wird. Um den Kampf gegen Krebs zu gewinnen, muss das Abwehrsystem des Patienten aktiviert werden. Die Inhibierung der sogenannten Immun-Checkpoints (Moleküle, die immunologische Signale an- bzw. abschalten können) gilt als ein möglicher Weg, um das körpereigene Immunsystem im Kampf gegen den Krebs zu befreien ("releasing the break on the endogenous immunity").

"Zwei Hände können ein therapeutisches Ziel besser greifen als ein Finger," fasste Prof. Jenuwein zusammen. In der Tat waren sich alle drei Redner einig, dass der wohl aussichtsreichste therapeutische Ansatz der Krebsmedizin in einer Kombination von immuntherapeutischen Checkpoint-Inhibitoren mit der durch eine epigenetische Therapie vermittelten Expression von neo-Antigenen auf Krebszellen zu finden sei. Mit anderen Worten: zum einen das Immunsystem stärken, zum anderen den Tumor schwächen, damit dieser für das körpereigene Immunsystem angreifbar wird.

Den Kreis schlossen Dr. Daniel Vitt und Dr. med. Susanne Danhauser-Riedl, Chief Scientic Officer bzw. Chief Medical Officer der 4SC AG, mit ihren Erläuterungen zu den epigenetischen Wirkstoffkandidaten der 4SC-Entwicklungspipeline und wie diese erfolgreiche Krebstherapien ermöglichen sollen. Das Unternehmen hat mehrere Eigenschaften seiner in klinischer Entwicklung befindlichen epigenetischen Krebsmedikamente (Resminostat und 4SC-202) identifiziert, die Krebszellen für eine nachfolgende Immuntherapie sensibilisieren können. Wie in präklinischen Studien gezeigt, verbesserte zum Beispiel Resminostat die Immunogenität von Krebszellen, da der Wirkstoff die Expression von tumorassoziierten Antigenen und Liganden wiederherstellte, welche für die Bindung von Lymphozyten (natürliche Killerzellen und zytotoxische T-Zellen) wichtig sind. Gleichzeitig wurden unspezifische immunsuppressive Mechanismen abgeschwächt.

Enno Spillner, Vorstandsvorsitzender der 4SC AG sagte: "Dieses Symposium bestätigt, dass 4SC auf einem guten Weg ist, seine epigenetischen Wirkstoffe erfolgreich klinisch weiter zu entwickeln. In den USA sind HDAC-Inhibitoren bereits seit einigen Jahren zugelassen und werden erfolgreich in der Klinik eingesetzt. Die 4SC AG bzw. ihre Partner entwickeln Resminostat derzeit in einer Reihe von Indikationen wie Leber-, Lungen-, Pankreas- und Gallengangkrebs und bald auch in kutanem T-Zell-Lymphom (CTCL). Wir begrüßen die Teilnahme so vieler internationaler Experten und unserer asiatischen Resminostat-Entwicklungspartner Yakult Honsha und Menarini AP an unserem Symposium."

Prof. Jenuwein fasste 4SCs Engagement auf diesem Gebiet wie folgt zusammen: "Ich freue mich, dass 4SC die Entwicklung intelligenter, epigenetischer Inhibitoren auf dieses hohe Niveau gebracht hat. Das Biotech-Unternehmen nimmt in Deutschland eine Spitzenposition ein, was die erfolgreiche Umsetzung der epigenetischen Therapie in die klinische Entwicklung und für den Patienten betrifft."

Kombinationsansätze bieten Möglichkeiten, bereits existierende Therapien zu verbessern sowie neue zu entwickeln, um einer größeren Anzahl von Patienten einen Überlebensvorteil zu verschaffen. Mit dem Ziel ihre zwei epigenetischen Wirkstoffe - Resminostat und 4SC-202 - hinsichtlich ihrer Wirkmechanismen, immunmodulatorischen Eigenschaften und einer potenziellen Kombination mit Immuntherapeutika, wie z.B. Checkpoint-Inhibitoren weiter zu erforschen, hat 4SC kürzlich eine EU-Förderung in Höhe von bis zu 450.000 Euro im Rahmen des europäischen Eurostars-Programms erhalten.

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Epigenetik

Die Epigenetik zählt derzeit zu den vielversprechendsten Ansatzpunkten im Kampf gegen den Krebs. Die Epigenetik beschreibt funktionell relevante Änderungen im Genom, die aber keine Änderungen in der DNA Sequenz - wie Mutationen - als Ursache haben. Beispiele für epigenetische Mechanismen sind DNA-Methylierung und Histon-Modifikation. Diese beeinflussen die Expression von Genen und sorgen somit dafür, ob und in welcher Stärke Gene abgelesen werden, ohne dass dabei die DNA Sequenz verändert wird. Epigenetische Fehlprogrammierungen sind neben Genmutationen eine sehr häufige Ursache dafür, dass sich zuvor gesunde Zellen in Krebszellen umwandeln. Epigenetische Wirkstoffe sollen dieser fehlerhaften Genregulation entgegensteuern und somit den Mechanismus, der für die Krebserkrankung verantwortlich ist, unterbrechen bzw. bekämpfen.

Marktexperten sehen in der Epigenetik ein attraktives Wachstumssegment der Pharmaindustrie, insbesondere im Bereich der Onkologie. Das Marktforschungsunternehmen Visiongain prognostizierte beispielsweise im Jahr 2014, dass das Marktvolumen des weltweiten Epigenetik-Marktes von geschätzten 2,5 Mrd. US-Dollar im Jahr 2014 auf rund 4,3 Mrd. US-Dollar in 2018 ansteigen wird.

Über 4SC
4SC erforscht und entwickelt zielgerichtet wirkende, niedermolekulare Medikamente zur Behandlung von Erkrankungen mit hohem medizinischem Bedarf insbesondere im Bereich Krebs. Damit sollen den betroffenen Patienten innovative Therapien mit verbesserter Verträglichkeit und Wirksamkeit im Vergleich zu bestehenden Behandlungsmethoden für eine höhere Lebensqualität geboten werden. Die Pipeline des Unternehmens umfasst vielversprechende Produkte in verschiedenen Phasen der klinischen Entwicklung. Durch Partnerschaften mit Unternehmen der Pharma- und Biotechnologieindustrie setzt die 4SC auf zukünftiges Wachstum und Wertsteigerung. Das Unternehmen wurde 1997 gegründet und beschäftigte am 30. Juni 2015 insgesamt 68 Mitarbeiter (Headcount) bzw. 60 Vollzeitkräfte (FTEs). Die 4SC AG ist seit Dezember 2005 am Prime Standard der Börse Frankfurt (ISIN DE000A14KL72) gelistet.

Resminostat und 4SC-202
4SCs epigenetischer Leitwirkstoff Resminostat ist ein oraler Histon-Deacetylase- (HDAC-) Inhibitor, der bereits in Indikationen wie Leberkrebs, Lungenkrebs, Hodgkin Lymphom, Darmkrebs, Pankreas- und Gallengangkrebs präklinisch und klinisch erprobt wurde bzw. wird und in ersten präklinischen Modellen vielversprechende immunmodulatorische Aktivität gezeigt hat. Derzeit bereitet 4SC eine klinische Phase-II-Studie in der Tumorindikation CTCL (kutanes T-Zell Lymphom) mit dem Ziel vor, im Idealfall bereits auf Basis dieser Studienergebnisse einen Antrag auf bedingte Marktzulassung ("conditional approval") für Resminostat in der Indikation CTCL in Europa stellen zu können. Der zweite epigenetische Wirkstoff 4SC-202, ein selektiver Inhibitor der Lysin-spezifischen Demethylase 1 (LSD 1) und der HDAC-Isoformen 1,2 und 3, wurde bereits erfolgreich in einer klinischen Phase-I-Studie in Patienten mit fortgeschrittenen hämatologischen Tumoren geprüft. 4SC-202 verfügt über ein einzigartiges Wirkprinzip: die Kombination aus epigenetischer Regulierung der Genexpression und dem zielgerichteten Angriff auf Krebsstammzellen.

Zukunftsgerichtete Aussagen
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4SC AG
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