Pressemitteilung

4SC's Krebsmedikament Resminostat bewirkt progressionsfreies Überleben von 4,7 Monaten bei fortgeschrittenem Leberkrebs (HCC) in Phase-II-Studie

- Klinische Phase-II-Ergebnisse der SHELTER-Studie bei fortgeschrittenem Leberkrebs (HCC) werden auf der diesjährigen ASCO-Konferenz am 4. Juni 2012 in Chicago (USA) vorgestellt.

- Kombination von Resminostat und Sorafenib erzielt progressionsfreies Überleben (PFS) von 4,7 Monaten; nach Kenntnis des Unternehmens ist dies im Vergleich mit anderen Therapieansätzen der höchste PFS-Wert, der bislang in der Zweitlinienbehandlung von fortgeschrittenem Leberkrebs (HCC) in klinischen Phase-II/III-Studien erreicht wurde.

- Resminostat/Sorafenib-Kombination hält bei 70% der HCC-Patienten das Fortschreiten der Erkrankung für mindestens 12 Wochen auf (PFSR 70%).

- Vorbereitungen einer Zulassungsstudie in HCC laufen.

Planegg-Martinsried, 31. Mai 2012 - Das Biotechnologie-Unternehmen 4SC AG (Frankfurt, Prime Standard: VSC), das zielgerichtete, niedermolekulare Medikamente gegen Autoimmunerkrankungen und Krebs erforscht und entwickelt, gibt heute überzeugende Ergebnisse aus der klinischen Phase-II-SHELTER-Studie mit dem Krebsmedikament Resminostat in Zweitlinientherapie von Patienten mit fortgeschrittenem Leberkrebs (hepatozelluläres Karzinom; HCC) bekannt. In die offene, zweiarmige, internationale SHELTER-Studie wurden nur Patienten aufgenommen, bei denen vor Studieneintritt ein Fortschreiten ihrer Tumorerkrankung unter Erstlinientherapie mit Sorafenib (Nexavar^(R)) radiologisch festgestellt worden war. In dieser schwer behandelbaren Patientengruppe, für die derzeit keine zugelassene Behandlungsoption existiert, wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Resminostat sowohl in Monotherapie als auch in der Kombinationsbehandlung mit Sorafenib untersucht. Der medizinische Leiter der Studie, Professor Dr. Michael Bitzer vom Universitätsklinikum Tübingen, wird die Daten auf der bevorstehenden Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) in Chicago (USA) in einer Posterpräsentation vorstellen. Mit Beginn der Präsentation am 4. Juni 2012 um 8:00 Uhr Ortszeit Chicago (15.00 Uhr MESZ) wird das Poster unter www.4sc.de/de/produktpipeline/publikationen-poster/resminostat abrufbar sein.

Ergebnisse der Kombinationsbehandlung von Resminostat und Sorafenib

Die Ermittlung des primären Endpunkts der Studie - 'progressionsfreie Überlebensrate nach 12 Wochen' - ist für die Kombinationsgruppe vollständig abgeschlossen. In der Studie konnte Resminostat in Kombination mit Sorafenib das Fortschreiten der Erkrankung bei 14 von 20 auswertbaren Patienten für mindestens 12 Wochen aufhalten, in Einzelfällen sogar erheblich länger, bis zu deutlich über einem Jahr. Die finale progressionsfreie Überlebensrate (PFSR) nach 12 Wochen liegt somit bei 70%. Damit konnten die vorläufigen Studiendaten, die im Januar 2012 auf dem ASCO Gastrointestinal Cancer Symposium in San Francisco (USA) vorgestellt wurden, noch einmal leicht verbessert werden - am 19. Januar 2012 war bekannt gegeben worden, dass auf Basis von 15 auswertbaren Patienten mit einer PFSR von 66,7% der primäre Studienendpunkt vorzeitig erreicht wurde.

Die mediane progressionsfreie Überlebenszeit ('Progression Free Survival', PFS), welche die Zeitdauer beschreibt, für die das Fortschreiten der Erkrankung der Patienten im Mittel (Median) aufgehalten werden kann, liegt nach finaler Datenanalyse bei 4,7 Monaten für die Kombinationsgruppe. Nach Kenntnis des Unternehmens ist dies im Vergleich mit anderen Therapieansätzen der höchste PFS-Wert, der bislang in der Zweitlinienbehandlung von fortgeschrittenem Leberkrebs (HCC) in klinischen Phase-II/III-Studien erreicht wurde. Derzeit setzen noch vier Patienten die Kombinationsbehandlung über die ersten 12 Behandlungswochen hinausgehend fort. Die Nachverfolgung der Patienten zur Ermittlung des sekundären Studienendpunkts 'Gesamtüberleben' ('Overall Survival', OS) findet kontinuierlich weiter statt. Der mediane OS-Wert wurde in beiden Studienarmen noch nicht erreicht.

Ergebnisse der Monobehandlung von Resminostat

Für die Monotherapiegruppe liegt die progressionsfreie Überlebensrate (PFSR) nach derzeitigem Auswertungsstand bei 35,7%, d.h. hier konnte bei 5 der bisher 14 auswertbaren Patienten die Krankheit für mindestens 12 Wochen stabilisiert werden. Die progressionsfreie Überlebenszeit (PFS) dieser Patientengruppe liegt aktuell bei 2,2 Monaten. Die finalen Werte beider Endpunkte, PFSR und PFS, konnten noch nicht endgültig ermittelt werden, da in dieser Gruppe gegenwärtig noch drei Patienten behandelt werden, für die noch keine Evaluierung nach 12 Wochen vorliegt, während ein Patient die Behandlung derzeit noch über die ersten 12 Behandlungswochen hinausgehend weiter fortsetzt.

Sehr gute Sicherheit und Verträglichkeit der Resminostat-Behandlung

Generell zeigte sich Resminostat in der Studie als sehr sicher und gut verträglich. Die häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren gastrointestinaler Art (Durchfälle, Übelkeit). Im Kombinationsarm wurden die Nebenwirkungen in der überwiegenden Zahl der Fälle der Behandlung mit Sorafenib zugeordnet. Der größte Anteil der schweren Nebenwirkungen (SAEs) wurde der zugrunde liegenden Erkrankung der Patienten zugeschrieben. Ein einheitliches Profil von schweren Nebenwirkungen, welches der Studienmedikation zugeordnet werden könnte, wurde nicht beobachtet.

Dr. Ulrich Dauer, Vorstandsvorsitzender der 4SC AG, kommentierte:

'Unsere überzeugenden Studienergebnisse weisen darauf hin, dass Resminostat Leberkrebspatienten, die auf die einzige bislang zugelassene Therapie mit dem Krebsmedikament Sorafenib nicht mehr ansprechen, einen deutlichen klinischen Nutzen bieten kann. Mit einer progressionsfreien Überlebenszeit (PFS) von 4,7 Monaten hat Resminostat in der Kombinationsbehandlung mit Sorafenib nach unserem Kenntnisstand den höchsten PFS-Wert erzielt, der in der Zweitlinienbehandlung von fortgeschrittenem Leberkrebs (HCC) in klinischen Phase-II/III-Studien bislang erreicht wurde. Diese Kombinationsanwendung bietet aus unserer Sicht damit eine vielversprechende, neue Behandlungsoption für die Zweitlinientherapie von fortgeschrittenem Leberkrebs. Wir streben daher jetzt die letzte Stufe der klinischen Entwicklung vor der Marktzulassung von Resminostat für die Behandlung dieser Patientengruppe an, für die aktuell kein Medikament zugelassen ist. Resminostat trifft hier auf einen enormen medizinischen Bedarf und ein hohes wirtschaftliches Potenzial. Wir arbeiten mit aller Kraft darauf hin, innerhalb der nächsten 12 Monate, vorzugsweise gemeinsam mit einem Partner, eine Zulassungsstudie in dieser Indikation zu starten.'

Dr. Dauer kommentierte weiter: 'Die präsentierten Ergebnisse unserer SHELTER-Studie belegen eindrucksvoll die wachsende Anwendbarkeit des neuen, epigenetischen Wirkmechanismus unseres Wirkstoffs Resminostat. Die durch Resminostat vermittelte Sensitivierung von Tumorzellen gegenüber anderen Krebsmedikamenten hat nach unserer Einschätzung eine hohe klinische Relevanz. Denn die zusätzliche Gabe von Resminostat kann beispielsweise eine erfolgreiche Weiterbehandlung von Patienten mit einem Krebsmedikament ermöglichen, auf das Patienten vorher nicht mehr ausreichend angesprochen haben - so wie hier im Falle der Leberkrebsbehandlung mit dem Medikament Sorafenib. Unsere Erwartung ist, dass Resminostat, infolge seiner Sensitivierungseigenschaften, generell bei Kombinationsanwendungen auch andere bestehende Krebstherapien effektiv verbessern kann.'

Hohe klinische Relevanz der epigenetisch vermittelten Tumorzell-Sensitivierung

Resminostat, die onkologische Leitsubstanz von 4SC, ist ein oral verabreichter pan-Histon-Deacetylase (HDAC)-Inhibitor mit einem innovativen, epigenetisch vermittelten Wirkmechanismus. Dieser macht den Wirtstoff als neue zielgerichtete Tumortherapie insbesondere in der Kombination mit anderen Krebsmedikamenten für ein breites onkologisches Indikationsfeld potenziell einsetzbar. Über die Veränderung der DNA-Struktur löst Resminostat eine Differenzierung von Tumorzellen aus, kann den programmierten Zelltod von Krebszellen herbeiführen und das Tumorwachstum stoppen. Zudem bewirkt Resminostat eine sogenannte 'Sensitivierung' von Tumorzellen gegenüber der Behandlung mit anderen Krebsmedikamenten: Dadurch können gewisse Toleranzmechanismen, die Tumorzellen häufig gegen andere Krebsmedikamente entwickeln, unterdrückt bzw. umgekehrt werden. Durch die zusätzliche Behandlung mit einem HDAC-Inhibitor wie Resminostat kann beispielsweise erwartet werden, dass zum einen die Wirksamkeit einer bereits zuvor verabreichten Krebstherapie wiederhergestellt oder wieder deutlich verbessert werden kann, und dass zum anderen die Kombination von Resminostat mit gängigen Krebstherapeutika bereits bei deren Therapiestart generell den Therapieerfolg effektiv steigern kann. Dieser in der Wissenschaft beschriebene¹ Mechanismus der Toleranzbrechung durch HDAC-Inhibition wurde nun in der Phase-II-SHELTER-Studie erstmals für Resminostat in der schwer behandelbaren Indikation des fortgeschrittenen Leberkrebs (HCC) in Kombination mit Sorafenib, einem Kinase-Inhibitor, überprüft.

¹ Siehe Sharma et al., A chromatin-mediated reversible drug tolerant state in cancer cell subpopulations, Cell 2010;141(1):69-80.

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Informationen zur Poster-Präsentation:

Abstract-Nr. (Permanent Abstract ID): 4115
Abstract-Titel: Efficacy, safety, tolerability and PK of the HDAC inhibitor resminostat in sorafenib-refractory hepatocellular carcinoma (HCC): Phase II SHELTER study.
Zeit und Ort der Präsentation: Montag, 4. Juni 2012, 8:00-12:00 Uhr Ortszeit Chicago (CDT), S Hall A2
Poster-Session: General Poster Session: Gastrointestinal (Non-colorectal) Cancer
Autoren: Michael Bitzer, Marius Horger, Tom M Ganten, Ulrich M Lauer, Marcus A Woerns, Jens T Siveke, Matthias M. Dollinger, Max E. Scheulen, Guido Gerken, Henning Wege, Edoardo G Giannini, Vittorina Zagonel, Umberto Cillo, Franco Trevisani, Armando Santoro, Vincenzo Montesarchio, Bernhard Hauns, Julia Asche, Rüdiger Jankowsky, Anna Mais, Bernd Hentsch, Shelter Study Group

Über das Design der SHELTER-Studie

Die zweiarmige, internationale Phase-II-SHELTER-Studie untersucht, ob die Zweitlinientherapie mit Resminostat alleine oder in Kombination mit Sorafenib (Nexavar^(R)) - der aktuellen Standardtherapie in der Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen Leberkrebs (HCC) - zu einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens bei HCC-Patienten führt, die nicht mehr auf die Erstlinientherapie mit Sorafenib ansprechen und einen radiologisch belegten Tumorprogress unter Sorafenib-Behandlung aufweisen. In einem Studienarm werden Patienten mit der empfohlenen Dosierung der Kombinationstherapie aus 600 mg (OD) Resminostat und 400 mg (BID) Sorafenib behandelt, die im Rahmen einer vorgeschalteten Dosiseskalation der Kombination beider Wirkstoffe ermittelt wurde. Im zweiten Studienarm erhalten Patienten einmal täglich, an fünf aufeinanderfolgenden Tagen eine Monotherapie mit Resminostat oral verabreicht. Daran schließt sich ein neuntägiger Resminostat-therapiefreier Zeitraum an (5+9=14 Tage). Im Kombinationsarm wird Resminostat in gleicher Weise, und Sorafenib durchgehend täglich verabreicht. In beiden Studienarmen wird der resultierende 14-tägige Behandlungszyklus (5+9 Schema) so lange fortgesetzt, bis ein Fortschreiten der Erkrankung nachweisbar ist oder der Patient die Studie aus anderen Gründen verlässt. Die ersten beiden radiologischen Untersuchungen des Tumoransprechens finden nach sechs bzw. nach zwölf Wochen Behandlung statt, danach alle acht Wochen. Patienten, bei denen ein medizinischer Nutzen, z.B. eine Stabilisierung ihres Krankheitsfortschreitens oder eine Tumorregression festgestellt werden kann, können die Behandlung im Rahmen der Studie fortsetzen. Die primäre Zielsetzung der Studie war, bei mindestens 20% der behandelten Patienten in beiden Armen ein weiteres Fortschreiten dieser besonders aggressiven Tumorerkrankung für mindestens 12 Wochen zu unterbinden. Der primäre Endpunkt der Studie ist die progressionsfreie Überlebensrate (progression free survival rate; PFSR), die nach zwölf Wochen Behandlungsdauer bestimmt wird. Die sekundären Endpunkte der Studie beinhalten die Ermittlung des Zeitraums bis zum Fortschreiten der Tumorerkrankung (TTP), das progressionsfreie Überleben (PFS), die Gesamtüberlebenszeit (OS), die Analyse der Medikamentensicherheit und -verträglichkeit, die Pharmakokinetik und die Untersuchung von Biomarkern.

Über Leberkrebs (HCC)

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist die bei weitem häufigste Form von Leberkrebs. Leberkrebs ist die fünfthäufigste Krebserkrankung weltweit und mit etwa 700.000 Toten jährlich die Krebserkrankung mit den drittmeisten Todesfällen. HCC tritt besonders häufig im asiatisch-pazifischen Raum und in Südeuropa auf. Je nach Region hat die Krankheit unterschiedliche Ursachen. Während in Asien die Infektion mit Hepatitis-B-Virus (HBV) der größte Risikofaktor für HCC ist, gelten in der westlichen Welt vor allem die Infektion mit Hepatitis-C-Virus (HCV) und Alkoholmissbrauch, als häufigste Ursache von Leberzirrhose, als Hauptursachen von HCC. Zwar haben sich aufgrund von Fortschritten bei der Diagnose und Behandlung von HCC in den vergangenen zehn Jahren die Aussichten für HCC-Patienten verbessert, dennoch sind die Behandlungsoptionen für Patienten mit fortgeschrittenem HCC nach wie vor sehr begrenzt. Mit Sorafenib (Nexavar^(R)) ist für diese Patientengruppe bislang lediglich ein Medikament zugelassen. Weniger als 10% der Betroffenen überleben die ersten fünf Jahre nach der Erkrankung - im fortgeschrittenen Stadium hat HCC damit eine der weltweit niedrigsten Überlebensraten aller Krebserkrankungen. Besonders für diese Patienten herrscht somit ein sehr hoher medizinischer Bedarf an neuartigen, systemischen Therapiemöglichkeiten - vor allem für diejenigen Patienten, die nicht mehr auf Sorafenib ansprechen oder dieses Medikament nicht vertragen.

Über Resminostat

Resminostat (4SC-201), die onkologische Leitsubstanz von 4SC, ist ein oral verabreichter pan-Histon-Deacetylase (HDAC)-Inhibitor mit einem innovativen, epigenetisch vermittelten Wirkmechanismus, der die Substanz als neue zielgerichtete Tumortherapie sowohl in Monotherapie als auch in Kombination mit anderen Krebsmedikamenten für ein breites onkologisches Indikationsfeld potenziell einsetzbar macht. HDAC-Inhibitoren verändern nachweislich die DNA-Struktur von Tumorzellen und lösen damit die Zelldifferenzierung und schließlich den programmierten Zelltod (Apoptose) aus. Dadurch besitzen HDAC-Inhibitoren einen Wirkmechanismus, der das Tumorwachstum stoppen und eine Rückbildung des Tumors bewirken kann. Zudem wird angenommen, dass Resminostat eine sogenannte 'Sensitivierung' von Tumorzellen gegenüber anderen Krebswirkstoffen bewirkt. Dadurch können bestimmte Toleranzmechanismen, die Tumorzellen häufig gegen solch andere Krebsmedikamente entwickeln, unterdrückt bzw. umgekehrt werden. Durch die zusätzliche Behandlung mit Resminostat soll damit beispielsweise die Wirksamkeit einer bereits zuvor verabreichten Krebstherapie, die keine ausreichende Wirkung mehr zeigte, wiederhergestellt oder wieder deutlich verbessert werden; zum anderen soll die Kombination von Resminostat mit gängigen Krebstherapeutika bereits bei deren Therapiestart den Behandlungserfolg generell verbessern.

In einem breiten klinischen Phase-II-Entwicklungsprogramm wird Resminostat in den drei Indikationen Leberkrebs (HCC), Lymphdrüsenkrebs (Hodgkin Lymphom, HL) und Darmkrebs (CRC) untersucht. In der Phase-II-SAPHIRE-Studie bei Patienten mit fortgeschrittenem HL zeigte Resminostat als Monotherapie mit einer Tumoransprechrate von insgesamt 35,3% und einem klinischen Nutzen bei 55,9% der Patienten substanzielle Antitumor-Aktivität in einer sehr stark vorbehandelten Patientengruppe sowie sehr gute Sicherheit und Verträglichkeit. In der Phase-I/II-SHORE-Studie mit Resminostat in Kombination mit der FOLFIRI-Chemotherapie als Zweitlinienbehandlung von Patienten mit K-ras-mutiertem Darmkrebs werden erste Zwischenergebnisse für 2012 erwartet. Zudem wird Resminostat in der Phase-II-SHELTER-Studie in Monotherapie sowie in Kombination mit Sorafenib als Zweitlinientherapie von Patienten mit fortgeschrittenem Leberkrebs (HCC) untersucht, bei denen es nach einer Erstlinientherapie mit Sorafenib zu einem radiologisch belegten Fortschreiten der Erkrankung kam. Gemäß der im Januar 2012 auf dem Gastrointestinal Cancer Symposium der ASCO veröffentlichten Daten wurde mit einer progressionsfreien Überlebensrate (PFSR) nach 12 Wochen von 66,6% in der Kombinationstherapie und 33,3% in der Monotherapie der primäre Endpunkt der Studie in beiden Studienarmen vorzeitig erreicht.

4SC befindet sich derzeit in Gesprächen mit Zulassungsbehörden und potenziellen Partnern für die Vorbereitung eines zulassungsrelevanten, pivotalen Studienprogramms mit Resminostat in Kombination mit Sorafenib als Zweitlinientherapie von Patienten mit fortgeschrittenem Leberkrebs (HCC), bei denen es nach einer Erstlinientherapie mit Sorafenib zu einem Fortschreiten der Erkrankung kam.

Über die 4SC

Der von der 4SC AG (ISIN DE0005753818) geführte Konzern erforscht und entwickelt zielgerichtet wirkende, niedermolekulare Medikamente zur Behandlung von Erkrankungen mit hohem medizinischen Bedarf in verschiedenen Autoimmun- und Krebsindikationen. Damit sollen den betroffenen Patienten innovative Therapien mit verbesserter Verträglichkeit und Wirksamkeit im Vergleich zu bestehenden Behandlungsmethoden für eine höhere Lebensqualität geboten werden. Die ausgewogene Pipeline des Unternehmens umfasst vielversprechende Produkte in verschiedenen Phasen der klinischen Entwicklung. Durch Partnerschaften mit führenden Unternehmen der Pharmaindustrie setzt die 4SC auf zukünftiges Wachstum und Wertsteigerung. Das Unternehmen wurde 1997 gegründet und beschäftigte am 31. März 2012 insgesamt 90 Mitarbeiter. Die 4SC AG ist seit Dezember 2005 am Prime Standard der Börse Frankfurt gelistet.

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