Pressemitteilung

4SC präsentiert zusammenfassende Daten des Zusammenhangs von Biomarkern und Patienteneigenschaften und dem Patientenüberleben in klinischer Studie mit Resminostat bei Leberkrebs

- Patienteneigenschaften und Biomarker-Ausprägungen mit Auswirkung auf die Überlebenszeit von Patienten identifiziert, die sich zur Stratifizierung von Patienten in der geplanten Zulassungsstudie bei Leberkrebs (HCC) verwenden lassen

- Neuer, potenziell prädiktiver Biomarker ZFP64 sowohl bei HCC- als auch bei Hodgkin Lymphom- (HL-) Patienten identifiziert: Hohe ZFP64-Expression vor Behandlungsstart (bei rund 2/3 der Patienten) korreliert mit Verdopplung des Patientenüberlebens in beiden Indikationen im Vergleich zu niedriger ZFP64-Expression

- Pharmakodynamische Aktivität von Resminostat hinsichtlich ZFP64 sowohl in Patienten als auch in Tumorzell-Linien bestätigt: epigenetische Modulation durch Resminostat reguliert ZFP64 in Blutzellen von HCC-Patienten deutlich herunter

- Weitere Informationen über mögliche kausale Rolle des Biomarkers ZFP64 im Tumorwachstum bei HCC präsentiert

- Posterpräsentation auf ECCO-Konferenz am 30. Sept. 2013 in Amsterdam

Planegg-Martinsried, 30. September 2013 - Das Biotechnologie-Unternehmen 4SC AG (Frankfurt, Prime Standard: VSC), das zielgerichtete, niedermolekulare Medikamente gegen Krebs- und Autoimmunerkrankungen erforscht und entwickelt, präsentiert heute eine detaillierte Zusammenfassung der Analyse von Patientensubgruppen und Biomarkern vor Behandlungsstart sowie deren jeweiliger Relevanz für die Überlebensaussichten von Patienten in der klinischen Phase-II-SHELTER-Studie im fortgeschrittenen Leberkrebs (HCC). Die Ergebnisse werden in einer Posterpräsentation heute, 30. September 2013 von 14:00-16:30 Uhr (MESZ) auf der ECCO 2013 (European Cancer Congress 2013) in Amsterdam vorgestellt. Das Poster steht mit Beginn der Session auch online unter http://www.4sc.de/product-pipeline/publications-posters/resminostat zur Verfügung.

Wie berichtet, untersuchte die SHELTER-Studie den HDAC-Inhibitor Resminostat als Monotherapie sowie in Kombination mit dem Krebsmedikament Sorafenib (Nexavar(R)) als Zweitlinien-Behandlung von HCC-Patienten, die zuvor bei einer Sorafenib-Monotherapie ein Fortschreiten der Erkrankung gezeigt hatten. In der Studie erreichte die Reminostat/Sorafenib-Kombinationstherapie ein Gesamtüberleben von 8,1 Monaten. Im Vergleich zu dem erwarteten Gesamtüberleben bei HCC-Patienten von lediglich 5,2 Monaten nach einem Fortschreiten der Erkrankung nach einer Erstlinienbehandlung mit Sorafenib (siehe Daten der SHORE-Studie mit Sorafenib in der HCC-Erstlinienbehandlung) stellt dies einen zusätzlichen Erhöhung der Gesamtüberlebenszeit von fast 3 Monaten dar.
4SC bereitet derzeit ein pivotales klinisches Entwicklungsprogramm vor, auf dessen Basis die Zulassung von Resminostat in Kombination mit Sorafenib als neue Therapie von fortgeschrittenem Leberkrebs (HCC) angestrebt wird.

Dr. Bernd Hentsch, Entwicklungsvorstand der 4SC AG, kommentierte: 'Die Identifizierung einer Reihe wichtiger Patienteneigenschaften mit Einfluss auf die Lebenserwartung der Patienten wird uns für das Studiendesign unserer geplanten Zulassungsstudie mit Reminostat bei fortgeschrittenem Leberkrebs hilfreich sein. Es ist nun unser Ziel, unter Einbeziehung dieser Patienteneigenschaften sowie der gleichzeitigen Anwendung unseres neu entdeckten, potenziell prädiktiven Biomarkers ZFP64 Resminostat zu einer personalisierten Krebsmedizin in dieser Indikation zu entwickeln.'

Zusammenfassung der auf der ECCO 2013 im Detail vorgestellten Ergebnisse

1) Ausgewählte Patienteneigenschaften vor Behandlungsstart korrelieren mit dem Gesamtüberleben von HCC-Patienten in der SHELTER-Studie

Zu den Ergebnissen, die 4SC auf der ECCO-Konferenz vorstellt werden, gehören Daten aus einer ausführlichen Analyse von Patienteneigenschaften vor Behandlungsbeginn und deren Einfluss auf das Gesamtüberleben der untersuchten Patientenpopulationen mit fortgeschrittenem HCC in der SHELTER-Studie, die entweder mit Resminostat in Monotherapie oder in Kombination mit Sorafenib (Nexavar(R)) behandelt wurden. Im Monotherapiearm korrelierten der ECOG-0-Status, der einen guten allgemeinen Status der Patienten beschreibt, und die Vorbehandlung mit TACE (Transkatheter arterielle Chemoembolisation) mit einem längeren Überleben. In der Patientenpopulation des Kombinationstherapiearms wurden neben ECOG-0 auch ein Child-Pugh-A-Status (d.h. keine vorliegende Leberzirrhose) und das Nichtvorhandensein einer vaskulären Invasion des Tumors als Eigenschaften identifiziert, die mit einem längeren Gesamtüberleben korrelierten. In beiden Behandlungsarmen hatten die so genannten 'Drug Holidays', also der zeitliche Abstand zwischen dem Abschluss der Erstlinientherapie mit Sorafenib und dem Beginn der Zweitlinienbehandlung in der SHELTER-Studie, keinen Einfluss auf das mediane Gesamtüberleben der SHELTER-Patienten. 4SC wird diese und weitere Erkenntnisse über die Patienteneigenschaften vor Behandlungsstart und deren Einfluss auf die klinischen Ergebnisse der Patienten in das Studiendesign des geplanten zulassungsrelevanten Entwicklungsprogramms für Resminostat in fortgeschrittenem HCC einbeziehen.

2) Hohe Expression des Biomarkers ZFP64 korreliert mit Verlängerung des Gesamtüberlebens bei Resminostat-behandelten HCC-Patienten; pharmakodynamische Aktivität von Resminostat (d.h. Herabregulierung der ZFP64 Genexpression) bestätigt; neue Erkenntnisse zur mögliche Rolle von ZFP64 im HCC-Tumorwachstum

Auf der Suche nach geeigneten Biomarkern, um die pharmakodynamische Aktivität von Resminostat beobachten zu können, hat 4SC eine Reihe von Genen identifiziert, die eine stabile und reproduzierbare Regulation ihrer Expressionsmuster in Folge der Behandlung durch Resminostat innerhalb weniger Stunden nach der Medikamentengabe im peripheren Blut von Krebspatienten aufweisen. Eines dieser strak regulierten Gene ist der DNA-bindende Transkriptionsfaktor 'Zink Finger Protein 64' (ZFP64). Nach dem aktuellem Model der Rolle von ZFP64 kommt diesem Biomarker eine wichtige Rolle bei der Tumorentwicklung) von Leberkrebs (HCC) zu. So fördert ZFP64 demzufolge die Entstehung von Leberentzündungsprozessen (Hepatitis) als auch von Leberkrebs in zweifacher Weise: zum einen durch die Co-Aktivierung der NF-kB-vermittelten entzündungsfördernden TLR- (Toll Like Receptor) Signalübertragung und zum zweiten durch die Co-Aktivierung des die Tumorentwicklung begünstigenden sog. Notch1-Signalübertragungsweges in Krebszellen. ZFP64-Genexpressionsspiegel in Blutproben von HCC Patienten lassen sich einfach mit Hilfe der sog. quantitativen PCR-Technologie bestimmen, wobei sich im Blut von Patienten eine Reduktion dieser ZFP64-Werte ca. um den Faktor 5 im Vergleich zu den Werten vor Behandlungsstart innerhalb von 2-5 Stunden nach Medikamenteneinnahme einstellt. Es wird davon ausgegangen, dass sich diese Reduktion der ZFP64-Level im Blut analog ebenso in den Tumorzellen der mit Resminostat behandelten Patienten einstellt, so wie es auch in vitro in einer Vielzahl von Zell-Linien verschiedener Tumortypen bereits gezeigt werden konnte.

Die ZFP64-Genexpression bei HCC-Patienten der SHELTER-Studie vor Behandlungsstart korreliert statistisch signifikant (p=0,04) mit dem klinischen Ergebnis dieser mit Resminostat behandelten Patienten. Das heißt Patienten, die vor Resminostat-Behandlungsstart eine hohe Expression von ZFP64 in ihren Blutproben aufwiesen, zeigten in dieser Studie ein deutlich längeres Überleben im Vergleich zu Patienten mit niedriger ZFP64-Expression. Die Analyse zeigte, dass etwa zwei Drittel aller HCC-Patienten in der Studie eine hohe ZFP64-Expression vorwiesen, die mit einer Verdoppelung des medianen Gesamtüberlebens (Overall Survival, OS) einherging, im Vergleich zu einer niedrigen ZFP64-Expression, die bei einem Drittel der Patienten auftrat. Diese Beobachtung wurde bei Patienten mit fortgeschrittenem HCC in der SHELTER-Studie gemacht, die entweder mit Resminostat-Monotherapie oder einer Kombination aus Resminostat und Sorafenib (Nexavar(R)) behandelt wurden. Die gleiche Korrelation zwischen ZFP64-Expression und klinischem Ergebnis wurde ebenfalls in der klinischen Phase-II-SAPHIRE-Studie mit Resminostat als Monotherapie im fortgeschrittenen Hodgkin Lymphom (HL) festgestellt und damit in einer zweiten, nicht in Zusammenhang mit HCC stehenden Indikation bestätigt.
Diese Ergebnisse weisen auf den vermuteten prädiktiven Charakter dieses Biomarkers hin, um das spätere Ansprechen eines Patienten auf die Behandlung mit Resminostat vorhersagen zu können, da sie auf einen gemeinsamen, von Resminostat in verschiedenen Tumorindikationen regulierten Prozess hindeuten.

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Informationen zur Präsentation:

Abstract Nr.: 2.601
Poster Board Nr. P429
Abstract Title: Subgroup analysis of prognostic factors for overall survival in the SHLTER trial evaluating resminostat in advanced hepatocellular carcinoma (HCC)
Zeit & Ort der Präsentation: Montag, 30. September 2013, 14:00 - 16:30 Uhr (MESZ)
Session: Gastrointestinal Malignancies - Noncolorectal
Autoren: Michael Bitzer1, Anna Mais2, Bernhard Hauns2, Julia Asche2, Thomas Herz2, Stefano Pegoraro2, Aldo Ammendola2, Stefan W. Henning2, Bernd Hentsch2, und die SHELTER Study Group
1 Medizinische Universitätsklinik, Eberhard-Karls-Universität, Tübingen; 2 4SC AG, Planegg-Martinsried

Über Resminostat

Resminostat (4SC-201), die onkologische Leitsubstanz von 4SC, ist ein oral verabreichter pan-Histon-Deacetylase (HDAC)-Inhibitor mit einem innovativen, epigenetisch vermittelten Wirkmechanismus. Dieser macht die Substanz als neue zielgerichtete Tumortherapie sowohl in Monotherapie als auch insbesondere in Kombination mit anderen Krebsmedikamenten für ein breites onkologisches Indikationsfeld potenziell einsetzbar. HDAC-Inhibitoren verändern nachweislich die DNA-Struktur von Tumorzellen und lösen damit die Zelldifferenzierung und schließlich den programmierten Zelltod (Apoptose) aus. Dadurch besitzen HDAC-Inhibitoren einen Wirkmechanismus, der das Tumorwachstum stoppen und eine Rückbildung des Tumors bewirken kann. Zudem wird davon ausgegangen, dass Resminostat eine sogenannte '(Re-)Sensitivierung' von Tumorzellen gegenüber anderen Krebswirkstoffen bewirkt. Dadurch können bestimmte Toleranz- und Resistenzmechanismen, die Tumorzellen häufig gegen andere Krebsmedikamente entwickeln, unterdrückt bzw. umgekehrt werden. Durch die zusätzliche Behandlung mit Resminostat soll also die Wirksamkeit einer bereits zuvor verabreichten Krebstherapie, die keine ausreichende Wirkung mehr zeigte, wiederhergestellt oder deutlich verbessert werden; zum anderen soll die Kombination von Resminostat mit gängigen Krebstherapeutika bereits bei deren Therapiestart den Behandlungserfolg generell verbessern.

In einem breiten klinischen Phase-I/II-Entwicklungsprogramm wurde Resminostat bislang in den Indikationen Leberkrebs (HCC), Hodgkin Lymphom (HL) und Darmkrebs (CRC) untersucht, und seit Juli 2013 mit dem nichtkleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) in einer dritten soliden Krebsindikation.

In der Phase-II-SAPHIRE-Studie bei Patienten mit fortgeschrittenem HL zeigte Resminostat als Monotherapie mit einer Tumoransprechrate von insgesamt 34% und einem klinischen Nutzen bei 54% der Patienten substanzielle Antitumor-Aktivität in einer sehr stark vorbehandelten Patientengruppe sowie sehr gute Sicherheit und Verträglichkeit. In der Phase-II-SHELTER-Studie wurde Resminostat sowohl in Monotherapie als auch in Kombination mit Sorafenib als Zweitlinientherapie von Patienten mit fortgeschrittenem Leberkrebs (HCC) untersucht, bei denen es nach einer Erstlinientherapie mit Sorafenib zu einem radiologisch bestätigten Fortschreiten der Erkrankung kam. Die Kombinationstherapie aus Resminostat und Sorafenib bewirkte ein medianes Gesamtüberleben von 8,1 Monaten - nach Erkenntnis von 4SC der beste, in klinischen Studien mit vergleichbaren HCC-Patientengruppen bislang erreichte Wert. Zudem zeigte die Kombinationsbehandlung eine progressionsfreie Überlebensrate (PFSR) nach 12 Wochen von 70,0% und ein medianes progressionsfreies Überleben (PFS) von 5,4 Monaten. Der primäre Studienendpunkt war sowohl in der Mono-als auch in der Kombinationstherapie vorzeitig erreicht worden. In beiden Tumorindikationen - HCC und HL - wurde festgestellt, dass die vor Behandlungsbeginn in den Blutzellen der Patienten gemessenen ZFP64-Biomarkerwerte einen Hinweis auf das Überleben der Patienten bei Behandlung mit Resminostat geben. Bei Patienten mit einer hohen ZFP64-Expression vor Behandlungsstart zeigte sich ein längeres Überleben als bei Patienten mit niedrigen ZFP64-Werten. Resminostat wurde ferner im Rahmen einer Phase-I-Dosiseskalationsstudie in Patienten mit fortgeschrittenem Darmkrebs (CRC) in Kombination mit der Standardchemotherapie FOLFIRI untersucht. Positive Ergebnisse zu Sicherheit und Verträglichkeit sowie viel versprechende Anzeichen einer klinischen Aktivität dieser Kombination wurden auf der ASCO-Konferenz 2013 vorgestellt.

4SC befindet sich derzeit in Gesprächen mit Zulassungsbehörden und potenziellen Partnern mit dem Ziel die nächsten klinischen Entwicklungsschritte mit Resminostat vorzubereiten, um in Kombination mit Sorafenib als Erstlinientherapie von fortgeschrittenem Leberkrebs (HCC) die Marktzulassung zu erreichen.

Über 4SC

Der von der 4SC AG (ISIN DE0005753818) geführte Konzern erforscht und entwickelt zielgerichtet wirkende, niedermolekulare Medikamente zur Behandlung von Erkrankungen mit hohem medizinischem Bedarf in verschiedenen Krebs- und Autoimmunindikationen. Damit sollen den betroffenen Patienten innovative Therapien mit verbesserter Verträglichkeit und Wirksamkeit im Vergleich zu bestehenden Behandlungsmethoden für eine höhere Lebensqualität geboten werden. Die Pipeline des Unternehmens umfasst vielversprechende Produkte in verschiedenen Phasen der klinischen Entwicklung. Durch Partnerschaften mit Unternehmen der Pharma- und Biotechnologieindustrie setzt die 4SC auf zukünftiges Wachstum und Wertsteigerung. Das Unternehmen wurde 1997 gegründet und beschäftigte am 30. Juni 2013 insgesamt 83 Mitarbeiter. Die 4SC AG ist seit Dezember 2005 am Prime Standard der Börse Frankfurt gelistet.

Zukunftsgerichtete Aussagen
Diese Pressemitteilung enthält bestimmte zukunftsgerichtete Aussagen. Zukunftsgerichtete Aussagen gelten immer nur am Tag der Veröffentlichung dieser Pressemeldung. Es liegt in der Natur von zukunftsgerichteten Aussagen, dass mit ihnen bekannte und unbekannte Risiken und Unsicherheiten verbunden sind, die in der Zukunft eintreten können oder nicht. Daher können die tatsächlichen Ergebnisse und Leistungen erheblich von den zukünftig erwarteten Ergebnissen und Leistungen abweichen, die in den zukunftsgerichtete Aussagen ausgedrückt oder impliziert wurden. Für die Richtigkeit, das Erreichen oder die Angemessenheit solcher Aussagen, Schätzungen oder Prognosen werden keinerlei Garantien übernommen oder Zusicherungen gemacht und die 4SC AG ist nicht verpflichtet, solche Informationen zu aktualisieren oder etwaige darin enthaltene Unrichtigkeiten oder Auslassungen, die sich zeigen, zu korrigieren.

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4SC AG
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