Pressemitteilung

4SC präsentiert Ergebnisse der Biomarker-Analyse aus Phase-II-SHELTER-Studie mit Resminostat bei Patienten mit fortgeschrittenem Leberkrebs (HCC)

- Identifizierung und Charakterisierung eines neuen, potenziell prädiktiven Biomarkers: ZFP64 korreliert mit Gesamtüberleben bei Leberkrebs unter Resminostat-Behandlung

- Hohe ZFP64-Expression vor Behandlungsstart im peripheren Blut (beobachtet bei zwei Drittel der Patienten) korreliert mit Verdopplung des mittleren Gesamtüberlebens der Patienten im Vergleich zu Patienten mit niedriger ZFP64-Expression

- Weitere Patienteneigenschaften vor Behandlungsstart mit Einfluss auf Gesamtüberleben bei Leberkrebs (HCC) identifiziert

- Einsatz von ZFP64-Biomarkeranalyse sowie weiteren Patienteneigenschaften im Zulassungsprogramm mit Resminostat bei HCC zur Patienten-Stratifizierung geplant

- Vorstellung der Ergebnisse auf ILCA-Konferenz am 15. Sept. 2013 in Washington, D.C.

Planegg-Martinsried, 13. September 2013 - Das Biotechnologie-Unternehmen 4SC AG (Frankfurt, Prime Standard: VSC), das zielgerichtete, niedermolekulare Medikamente gegen Krebs- und Autoimmunerkrankungen erforscht und entwickelt, veröffentlicht heute Ergebnisse der Detailanalyse von Biomarkerdaten und weiteren Patienteneigenschaften vor Behandlungsstart sowie deren jeweiliger Relevanz für die Überlebensaussichten von Patienten in der klinischen Phase-II-SHELTER-Studie in der Indikation fortgeschrittener Leberkrebs (HCC). Die Ergebnisse werden auf der 7. Jahrestagung der International Liver Cancer Association (ILCA) (13.-15. September 2013 in Washington, D.C./USA, www.ilca-online.org) am Sonntag, dem 15. September 2013 um 11:15 Uhr Ortszeit (17:15 Uhr MESZ) vom Leiter der SHELTER-Studie, Prof. Dr. Michael Bitzer von der Universität Tübingen, in einem Vortrag vorgestellt. Die Präsentation steht zum Zeitpunkt des Vortrags auch online unter http://www.4sc.de/product-pipeline/publications-posters/resminostat zur Verfügung. Wie bereits berichtet, bewirkte die Zweitlinien-Kombinationstherapie von Resminostat und Sorafenib bei HCC-Patienten, die zuvor bei einer Sorafenib-Monotherapie ein Fortschreiten der Erkrankung gezeigt hatten, ein Gesamtüberleben von 8,1 Monaten, während die Reminostat-Monotherapie ein Gesamtüberleben von 4,2 Monaten in dieser schwer behandelbaren Patientengruppe erreichte.

Hohe Expression des Biomarkers ZFP64 korreliert statistisch signifikant (p=0,04) mit Verdopplung des Gesamtüberlebens bei Resminostat-behandelten HCC-Patienten

Die wichtigste Erkenntnis der Biomarker-Analyse im Rahmen der SHELTER-Studie ist die Identifizierung des neuen, potenziell prädiktiven Biomarkers ZFP64, der eng mit dem Gesamtüberleben von Leberkrebs- (HCC-) Patienten korreliert, die mit Resminostat behandelt wurden. Patienten, die vor Resminostat-Behandlungsstart eine hohe Expression von ZFP64 in ihren Blutproben aufwiesen, zeigten in dieser Studie eine Verdoppelung des medianen Gesamtüberlebens im Vergleich zu Patienten mit niedriger ZFP64-Expression. Die Analyse zeigte, dass etwa zwei Drittel aller HCC-Patienten in der Studie eine hohe ZFP64-Expression vorwiesen, während bei einem Drittel der Patienten die niedrige ZFP64-Expression mit einem deutlich kürzeren Gesamtüberleben korrelierte. Die Korrelation zwischen der ZFP64-Expression bei HCC-Patienten vor Behandlungsstart und dem klinischen Ergebnis war in der SHELTER-Studie statistisch signifikant (p=0,04). Diese Beobachtung wurde bei Patienten mit fortgeschrittenem HCC in der SHELTER-Studie gemacht, die entweder mit Resminostat-Monotherapie oder einer Kombination aus Resminostat und Sorafenib (Nexavar(R)) behandelt wurden. Diese Korrelation zwischen ZFP64-Expression und klinischem Ergebnis wurde ebenfalls in der klinischen Phase-II- SAPHIRE-Studie mit Resminostat als Monotherapie im fortgeschrittenen Hodgkin Lymphom (HL) festgestellt und damit in einer zweiten, nicht in Zusammenhang mit HCC stehenden Indikation bestätigt. Zudem wurde eine Patentanmeldung eingereicht, um einen angemessenen Schutz des geistigen Eigentums an diesen Ergebnissen sicherzustellen.

Wissenschaftliche Rationale für die Rolle von ZFP64 bei Krebs: Als epigenetischer HDAC-Regulator von Genaktivität bewirkt Resminostat eine starke Unterdrückung des Biomarkers ZFP64, einem Co-Aktivator des NOTCH-Signalwegs, der eine Schlüsselrolle bei Tumorwachstum und -progression spielt

ZFP64 (Zink-Finger-Protein 64) agiert nachweislich als transkriptioneller Co-Aktivator NOTCH-modulierter Genregulationen. Der Biomarker spielt somit eine wichtige Rolle in dem für die Regulation verschiedener Krebserkrankungen bedeutenden NOTCH-Signalübertragungsweg. Darüber hinaus zeigte sich in den klinischen Studien von 4SC, dass die Expression von ZFP64 in Blutzellen von HCC- und HL-Patienten bei der Behandlung mit Resminostat stark herab reguliert wurde. Präklinisch wurde eine vergleichbare Herabregulierung der ZFP64-Expression ebenfalls in stark unterschiedlichen Tumorzelllinien beobachtet, die sich aus verschiedenen hämatologischen und soliden Krebsformen ableiten. Dies legt den Schluss nahe, dass sich Resminostat nicht nur in den Blutzellen der Patienten, sondern höchstwahrscheinlich auch in deren Tumorgewebe suppressiv auf die Expression des Gens ZFP64 auswirkt.

Die Erkenntnisse der HCC- und HL-Studien lassen die wissenschaftliche Vermutung zu, dass die Herabregulierung von ZFP64 durch die Behandlung mit Resminostat zu einer Hemmung des NOTCH-Signalwegs führt und damit in einer Verlängerung des Patientenüberlebens resultiert. Wissenschaftlich begründet sich die Korrelation zwischen einer hohen ZFP64-Expression und der Überlebenserwartung der Patienten somit in dem Umstand, dass die Tumore mit hohen ZFP64-Werten bei ihrem Wachstum offensichtlich stärker von NOTCH-Signalwegen abhängen, die von ZFP64 kontrolliert werden, als Tumore mit niedrigen ZFP64-Werten. Es ist also davon auszugehen, dass Tumore mit hohen ZFP64-Werten besonders gut auf die Behandlung mit Resminostat ansprechen, was für den Patienten zu einem höheren klinischen Nutzen führen würde.

Die Analyse von ZFP64 als potenziell prädiktivem Biomarker wird Teil des geplanten zulassungsrelevanten Entwicklungsprogramms für Resminostat als personalisierte Krebstherapie bei fortgeschrittenem HCC

4SC erarbeitet zurzeit ein zulassungsrelevantes klinisches Entwicklungsprogramm für Resminostat, angewandt in Kombinationsbehandlung mit dem Krebsmedikament Sorafenib als neue Behandlungsoption für Patienten mit fortgeschrittenem HCC. Nach den aktuellen Erkenntnissen von 4SC hat Sorafenib alleine keine supprimierende Wirkung auf die ZFP64-Expression. 4SC plant die neuen Erkenntnisse über ZFP64 als potenziell prädiktivem Biomarker in das Studiendesign einer zulassungsrelevanten Phase-II/III-Studie einzubeziehen und dies mit potenziellen Partnern und Zulassungsbehörden zu erörtern. Es das Ziel von 4SC, Resminostat zusammen mit der Verwendung des Biomarkers ZFP64 als personalisierte Krebstherapie auf dem Weg zur Marktzulassung voranzutreiben.

Dr. Bernd Hentsch, Entwicklungsvorstand der 4SC AG, kommentierte:
'Wir freuen uns, dass wir die ZFP64-Expression als beeindruckenden Biomarker identifizieren und genauer charakterisieren konnten. Der statistisch signifikante Zusammenhang zwischen den bei zwei Dritteln der Patienten hohen ZFP64-Werten vor Resminostat-Behandlungsstart und der längeren Überlebenszeit der Patienten sowie der überzeugende, zugrundeliegende biologische Wirkmechanismus, der dabei vermutet wird, macht die ZFP64-Expression aus unserer Sicht zu einem hochinteressanten potenziell prädiktiven Biomarker. Diesen wollen wir nun in unser geplantes Zulassungsprogramm mit Resminostat in fortgeschrittenem HCC einbauen. Darüber hinaus haben wir die wissenschaftliche Rationale für den Antitumor-Wirkmechanismus von Resminostat weiter gestärkt, indem wir zeigen konnten, dass die epigenetische Herabregulierung der ZFP64-Werte durch Resminostat eine Reduktion der tumorauslösenden NOTCH-Signale und in der Folge ein besseres klinisches Ansprechen bei Krebspatienten bewirken könnte.'

Weitere ausgewählte Patienteneigenschaften vor Behandlungsstart korrelieren mit dem Gesamtüberleben von HCC-Patienten in der SHELTER-Studie

Zu den weiteren Ergebnissen, die 4SC auf der ILCA-Konferenz vorstellen wird, gehören Daten aus einer ausführlichen Analyse weiterer Patienteneigenschaften vor Behandlungsbeginn und deren Einfluss auf das Gesamtüberleben der Patientenpopulationen mit fortgeschrittenem HCC in der SHELTER-Studie, die entweder mit Resminostat in Monotherapie oder in Kombination mit Sorafenib (Nexavar(R)) behandelt wurden. Im Monotherapiearm korrelierten der ECOG-0-Status und die Vorbehandlung mit TACE (Transkatheter arterielle Chemoembolisation) mit einem längeren Überleben. In der Patientenpopulation des Kombinationstherapiearms wurden neben ECOG 0 auch ein Child-Pugh-A-Status und das Nichtvorhandensein einer vaskulären Invasion des Tumors als Eigenschaften identifiziert, die mit einem längeren Gesamtüberleben korrelieren. In beiden Behandlungsarmen hatte der zeitliche Abstand zwischen dem Abschluss der Erstlinientherapie mit Sorafenib und dem Beginn der Behandlung in der SHELTER-Studie (so genannte 'Drug Holidays') keinen Einfluss auf das mediane Gesamtüberleben der SHELTER-Patienten.

4SC beabsichtigt diese neuen Erkenntnisse über die Patienteneigenschaften vor Behandlungsstart und deren Einfluss auf die klinischen Ergebnisse der Patienten in das Studiendesign des geplanten zulassungsrelevanten Entwicklungsprogramms für Resminostat in fortgeschrittenem HCC einzubeziehen.

Ende der Mitteilung

Informationen zur Präsentation:

Abstract Nr.: O-032
Abstract Titel: Resminostat In Advanced Hepatocellular Carcinoma (HCC): Overall Survival Subgroup Analysis Of Prognostic Factors In The Shelter Trial.
Zeit und Ort der Präsentation: Sonntag, 15. September 2013, 11:15 - 11:30 Uhr Ortszeit Washington, D.C. (EDT) (entspricht 17:15-17:30 Uhr MESZ)
Session: Novel and systemic therapies
Autoren: Michael Bitzer 1, Tom M Ganten 2, Marcus A Woerns 3, Jens T Siveke 4, Matthias M. Dollinger 5, Max E Scheulen 6, Henning Wege 7, Edoardo G Giannini 8, Umberto Cillo 9, Franco Trevisani 10, Armando Santoro 11, Vincenzo Montesarchio 12, Anna Mais 13, Bernhard Hauns 13, Julia Asche 13, Thomas Herz 13, Stefano Pegoraro 13, Aldo Ammendola 13, Stefan W. Henning 13, Bernd Hentsch 13 und die Shelter Study Group
1 Universitätsklinikum, Eberhard-Karls-Universität Tübingen; 2 Abteilung Innere Medizin, Universität Heidelberg; 3 Universitätsmedizin Mainz; 4 II. Medizinische Klinik und Poliklinik, Technische Universität München; 5 Abteilung Innere Medizin, Martin-Luther-Universität Halle; 6 Zentrum für Innere Medizin, Universitätsklinik Essen;7 Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf; 8 Gastroenterologie, Abteilung Innere Medizin, Universität Genua, Italien; 9 Abteilung für Hepatobiliäre Chirurgie und Lebertransplantationen, Azienda Università di Padova, Padova, Italien; 10 Universität Bologna, Italien; 11 Abteilung für Onkologie, Humanitas Cancer Center, Rozzana, Italien; 12 UO Oncologia Ospedale Cotugno Napoli, Neapel, Italien; 13 4SC AG, Planegg-Martinsried

Über Resminostat

Resminostat (4SC-201), die onkologische Leitsubstanz von 4SC, ist ein oral verabreichter pan-Histon-Deacetylase (HDAC)-Inhibitor mit einem innovativen, epigenetisch vermittelten Wirkmechanismus. Dieser macht die Substanz als neue zielgerichtete Tumortherapie sowohl in Monotherapie als auch insbesondere in Kombination mit anderen Krebsmedikamenten für ein breites onkologisches Indikationsfeld potenziell einsetzbar. HDAC-Inhibitoren verändern nachweislich die DNA-Struktur von Tumorzellen und lösen damit die Zelldifferenzierung und schließlich den programmierten Zelltod (Apoptose) aus. Dadurch besitzen HDAC-Inhibitoren einen Wirkmechanismus, der das Tumorwachstum stoppen und eine Rückbildung des Tumors bewirken kann. Zudem wird davon ausgegangen, dass Resminostat eine sogenannte '(Re-)Sensitivierung' von Tumorzellen gegenüber anderen Krebswirkstoffen bewirkt. Dadurch können bestimmte Toleranz- und Resistenzmechanismen, die Tumorzellen häufig gegen andere Krebsmedikamente entwickeln, unterdrückt bzw. umgekehrt werden. Durch die zusätzliche Behandlung mit Resminostat soll also die Wirksamkeit einer bereits zuvor verabreichten Krebstherapie, die keine ausreichende Wirkung mehr zeigte, wiederhergestellt oder deutlich verbessert werden; zum anderen soll die Kombination von Resminostat mit gängigen Krebstherapeutika bereits bei deren Therapiestart den Behandlungserfolg generell verbessern.

In einem breiten klinischen Phase-I/II-Entwicklungsprogramm wurde Resminostat bislang in den Indikationen Leberkrebs (HCC), Hodgkin Lymphom (HL) und Darmkrebs (CRC) untersucht, und seit Juli 2013 mit dem nichtkleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) in einer dritten soliden Krebsindikation.

In der Phase-II-SAPHIRE-Studie bei Patienten mit fortgeschrittenem HL zeigte Resminostat als Monotherapie mit einer Tumoransprechrate von insgesamt 34% und einem klinischen Nutzen bei 54% der Patienten substanzielle Antitumor-Aktivität in einer sehr stark vorbehandelten Patientengruppe sowie sehr gute Sicherheit und Verträglichkeit. In der Phase-II-SHELTER-Studie wurde Resminostat sowohl in Monotherapie als auch in Kombination mit Sorafenib als Zweitlinientherapie von Patienten mit fortgeschrittenem Leberkrebs (HCC) untersucht, bei denen es nach einer Erstlinientherapie mit Sorafenib zu einem radiologisch bestätigten Fortschreiten der Erkrankung kam. Die Kombinationstherapie aus Resminostat und Sorafenib bewirkte ein medianes Gesamtüberleben von 8,1 Monaten - nach Erkenntnis von 4SC der beste, in klinischen Studien mit vergleichbaren HCC-Patientengruppen bislang erreichte Wert. Zudem zeigte die Kombinationsbehandlung eine progressionsfreie Überlebensrate (PFSR) nach 12 Wochen von 70,0% und ein medianes progressionsfreies Überleben (PFS) von 5,4 Monaten. Der primäre Studienendpunkt war sowohl in der Mono-als auch in der Kombinationstherapie vorzeitig erreicht worden. In beiden Tumorindikationen - HCC und HL - wurde festgestellt, dass die vor Behandlungsbeginn in den Blutzellen der Patienten gemessenen ZFP64-Biomarkerwerte einen Hinweis auf das Überleben der Patienten bei Behandlung mit Resminostat geben. Bei Patienten mit einer hohen ZFP64-Expression vor Behandlungsstart zeigte sich ein längeres Überleben als bei Patienten mit niedrigen ZFP64-Werten. Resminostat wurde ferner im Rahmen einer Phase-I-Dosiseskalationsstudie in Patienten mit fortgeschrittenem Darmkrebs (CRC) in Kombination mit der Standardchemotherapie FOLFIRI untersucht. Positive Ergebnisse zu Sicherheit und Verträglichkeit sowie viel versprechende Anzeichen einer klinischen Aktivität dieser Kombination wurden auf der ASCO-Konferenz 2013 vorgestellt.

4SC befindet sich derzeit in Gesprächen mit Zulassungsbehörden und potenziellen Partnern mit dem Ziel die nächsten klinischen Entwicklungsschritte mit Resminostat vorzubereiten, um in Kombination mit Sorafenib als Erstlinientherapie von fortgeschrittenem Leberkrebs (HCC) die Marktzulassung zu erreichen.

Über 4SC

Der von der 4SC AG (ISIN DE0005753818) geführte Konzern erforscht und entwickelt zielgerichtet wirkende, niedermolekulare Medikamente zur Behandlung von Erkrankungen mit hohem medizinischem Bedarf in verschiedenen Krebs- und Autoimmunindikationen. Damit sollen den betroffenen Patienten innovative Therapien mit verbesserter Verträglichkeit und Wirksamkeit im Vergleich zu bestehenden Behandlungsmethoden für eine höhere Lebensqualität geboten werden. Die Pipeline des Unternehmens umfasst vielversprechende Produkte in verschiedenen Phasen der klinischen Entwicklung. Durch Partnerschaften mit Unternehmen der Pharma- und Biotechnologieindustrie setzt die 4SC auf zukünftiges Wachstum und Wertsteigerung. Das Unternehmen wurde 1997 gegründet und beschäftigte am 30. Juni 2013 insgesamt 83 Mitarbeiter. Die 4SC AG ist seit Dezember 2005 am Prime Standard der Börse Frankfurt gelistet.

Zukunftsgerichtete Aussagen
Diese Pressemitteilung enthält bestimmte zukunftsgerichtete Aussagen. Zukunftsgerichtete Aussagen gelten immer nur am Tag der Veröffentlichung dieser Pressemeldung. Es liegt in der Natur von zukunftsgerichteten Aussagen, dass mit ihnen bekannte und unbekannte Risiken und Unsicherheiten verbunden sind, die in der Zukunft eintreten können oder nicht. Daher können die tatsächlichen Ergebnisse und Leistungen erheblich von den zukünftig erwarteten Ergebnissen und Leistungen abweichen, die in den zukunftsgerichtete Aussagen ausgedrückt oder impliziert wurden. Für die Richtigkeit, das Erreichen oder die Angemessenheit solcher Aussagen, Schätzungen oder Prognosen werden keinerlei Garantien übernommen oder Zusicherungen gemacht und die 4SC AG ist nicht verpflichtet, solche Informationen zu aktualisieren oder etwaige darin enthaltene Unrichtigkeiten oder Auslassungen, die sich zeigen, zu korrigieren.

Weitere Informationen finden Sie unter www.4sc.de oder wenden Sie sich an:

4SC AG
Jochen Orlowski, Corporate Communications & Investor Relations
jochen.orlowski(at)4sc.com, Tel.: +49-89-7007-6366

MC Services
Raimund Gabriel
raimund.gabriel(at)mc-services.eu , Tel.: +49-89-2102-2830

The Trout Group (USA)
Chad Rubin
Crubin(at)troutgroup.com, Tel.: +1-646-378-2947