Pressemitteilung

4SC gibt positive Zwischenergebnisse der klinischen Phase I/II Studie mit Krebswirkstoff Resminostat in Indikation Darmkrebs bekannt

- Resminostat in Kombinationsanwendung mit FOLFIRI-Chemotherapie als mögliche neue Therapieoption bei Patienten mit fortgeschrittenem Darmkrebs klinisch erprobt

- Studienziel des Phase-I-Teils der SHORE-Studie erreicht

- Sicherheit und Verträglichkeit der Resminostat-FOLFIRI-Kombinationsgabe erfolgreich nachgewiesen

- Gutes pharmakokinetisches Profil von Resminostat auch in Kombination mit FOLFIRI bestätigt

- Erste Hinweise auf klinischen Nutzen der Behandlung: Kombinationstherapie bis zu 33 Wochen bei Stabilisierung der Tumorerkrankung verabreicht

- Zeitnaher Start des Phase-II-Teils der Studie in 2013 geplant

Planegg-Martinsried, 12. Dezember 2012 - Das Biotechnologie-Unternehmen 4SC AG (Frankfurt, Prime Standard: VSC), das zielgerichtete, niedermolekulare Medikamente gegen Autoimmunerkrankungen und Krebs erforscht und entwickelt, gibt heute positive Zwischenergebnisse zur Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik aus der klinischen Phase-I/II-SHORE-Studie mit dem Krebswirkstoff Resminostat in Kombinationsbehandlung mit der FOLFIRI-Chemotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem Darmkrebs (kolorektales Karzinom, CRC) bekannt. Darin wurden die Sicherheit und Verträglichkeit der Resminostat-FOLFIRI-Kombinationsgabe erfolgreich nachgewiesen. Das Ziel des ersten Teils der Studie (Phase I) wurde somit erreicht. Damit ist die Grundlage für die Eröffnung des zweiten Studienteils (Phase II) geschaffen, in dem die klinische Wirksamkeit der Resminostat-FOLFIRI-Kombination in fortgeschrittenen Darmkrebspatienten untersucht wird. Darüber hinaus wurden bereits im Phase-I-Teil der Studie erste ermutigende Hinweise auf den möglichen klinischen Nutzen dieses neuen Therapieansatzes in dieser schwer behandelbaren Patientenpopulation gefunden. So konnte die Kombinationsbehandlung bei einigen Patienten über einen vergleichsweise langen Zeitraum hinweg - maximal bis zu 33 Wochen - unter einer beobachteten Stabilisierung der Tumorerkrankung verabreicht werden.

In dem nun zeitnah in 2013 zu startenden, randomisierten, multi-zentrischen und zwei-armigen Phase-II-Teil der SHORE-Studie wird die Kombinationsbehandlung von Resminostat mit dem Chemotherapie-Behandlungsschema FOLFIRI im Vergleich zur alleinigen Behandlung mit FOLFIRI in der Zweitlinienbehandlung von Patienten mit fortgeschrittenem K-RAS-mutiertem Darmkrebs (CRC) untersucht. Für diese Patientengruppe, die rund 40% aller Patienten mit fortgeschrittenem Darmkrebs darstellt, besteht ein erhöhter medizinischer Bedarf an neuen zusätzlichen Therapieoptionen.

Die Erstlinientherapie für fortgeschrittene CRC-Patienten besteht i.d.R. aus einer Chemotherapie (FOLFOX oder FOLFIRI) in Kombination mit dem Medikament Avastin(R). Wenn diese Therapie nach einiger Zeit beispielsweise wegen auftretender Resistenzen oder Nebenwirkungen keine Wirkung mehr zeigt oder nicht mehr vertragen wird, muss auf eine Zweitlinientherapie umgestellt werden. In der Zweitlinie steht Darmkrebspatienten ohne K-RAS-Mutation eine auf die Hemmung des sogenannten EGF-Rezeptors abzielende Therapie wie z.B. Erbitux(R) als Kombinationspartner für eine weitere Chemotherapie (i.d.R. FOLFIRI oder FOLFOX) zur Verfügung. Patienten, deren Tumor jedoch im EGFR-Signalweg eine K-RAS Mutation trägt, profitieren in der Regel nicht von dieser Anti-EGFR-Therapie und erhalten in der Zweitlinie lediglich eine Chemotherapie wie beispielsweise FOLFIRI. Deshalb besteht bei dieser Patientengruppe mit K-RAS-mutiertem Darmkrebs ein erhöhter medizinischer Bedarf an neuen, zusätzlichen Therapieoptionen, die in der Zweitlinienbehandlung mit einer Chemotherapie wie FOLFIRI sicher und mit verstärkender Wirkung kombiniert werden könnten - wie möglicherweise Resminostat.

Ergebnisse des Phase-I-Teils der SHORE-Studie

Im Phase-I-Teil der SHORE-Studie wurden im Zuge einer Dosissteigerung bei bislang 15 CRC-Patienten die Sicherheit und Verträglichkeit von verschiedenen Dosierungen von Resminostat bis zu 600 mg täglich in der Kombination mit FOLFIRI, einer aus mehreren Komponenten wie z.B. 5-Fluorouracil (5-FU) und Irinotecan bestehenden Chemotherapie untersucht, um die bestmögliche Dosierung von Resminostat in Kombination mit FOLFIRI zu ermitteln. Des Weiteren wurden pharmakokinetische Parameter für Resminostat und für die Komponenten von FOLFIRI evaluiert.

Resminostat zeigte sich in allen getesteten Dosierungen bis hin zu einer täglichen Einmalgabe von 600 mg in Kombination mit der empfohlenen Standard-Dosierung von FOLFIRI als allgemein sicher und gut verträglich. Damit konnte die bereits in früheren Monotherapie- und Kombinationstherapie-Studien mit Resminostat ermittelte Tagesgesamtdosis von 600 mg auch für die Kombinationsanwendung mit FOLFIRI bestätigt werden. Beobachtete Nebenwirkungen waren i.d.R. mild bis moderat in ihrer Ausprägung und traten erwartungsgemäß insbesondere im gastrointestinalen und hämatologischen Bereich auf. Das bekannte Nebenwirkungsprofil von FOLFIRI wurde durch die Zugabe von Resminostat nicht verändert. Des Weiteren konnte das gute pharmakokinetische Profil von Resminostat, das sich unter anderem in der Dosis-Proportionalität der Resminostat-Blutspiegel zeigt, bestätigt werden. Pharmakologische Wechselwirkungen von Resminostat mit Komponenten der FOLFIRI Therapie wurden nicht identifiziert. Die erreichte Dosierung von 600 mg Resminostat in Kombination mit FOLFIRI wird bereits als mögliche Therapiedosierung für den Phase-II-Teil der SHORE Studie angesehen.

In einigen Patienten konnte im Phase-I-Teil die Kombinationsbehandlung über mehrere Monate hinweg unter beobachteter Stabilisierung der Tumorerkrankung verabreicht werden (maximal bis zu 33 Wochen), was die insgesamt gute Verträglichkeit untermauert und zudem als erster Indikator für den klinischen Nutzen dieses neuen Therapieansatzes gewertet werden kann.

Um im Rahmen dieses Kombinationsansatzes den Raum für Behandlungsoptionen gegebenenfalls noch zu erweitern, wird gegenwärtig eine abschließende, weitere Dosierungsvariante mittels zweimal täglicher Gabe von Resminostat geprüft, wobei eine Tagesgesamtdosis von 800 mg Resminostat, verteilt auf zwei Gaben von jeweils 400 mg morgens und abends, klinisch untersucht wird.

Medizinisch-wissenschaftlich begründet wird die Kombinationsanwendung des epigenetisch aktiven HDAC-Inhibitors Resminostat, der einen wesentlichen Einfluss auf wichtige Genexpressionen induzieren kann, mit einer klassischen Chemotherapie wie FOLFIRI durch präklinische Studien. In diesen Studien hemmt Resminostat in Kombination mit Irinotecan, einem Bestandteil der FOLFIRI Therapie, das Tumorwachstum wirksamer, als es beide Substanzen jeweils als Einzeltherapien erreichen. Zudem wurde gezeigt, dass Resminostat - aufgrund seines genregulatorischen Einflusses - die Expression des Enzyms Thymidilat-Synthase reduziert. Dieses Enzym bewirkt Resistenzmechanismen gegenüber dem Wirkstoff 5-FU, der ein Bestandteil von FOLFIRI ist. Somit könnte Resminostat eine Sensitivierung von Tumorzellen für eine Behandlung mit 5-FU enthaltenden Therapien wie FOLFIRI bewirken, da mithilfe von Resminostat Resistenzen bekämpft werden, die Tumoren gegen 5-FU entwickelt haben.

Dr. Ulrich Dauer, Vorstandsvorsitzender der 4SC AG, kommentierte: 'Wir freuen uns, dass sich die bereits in mehreren Phase I und II-Studien gezeigte gute Sicherheit und Verträglichkeit von Resminostat auch in der Kombinationsanwendung mit der FOLFIRI Chemotherapie bislang bestätigt hat, und dass wir bereits einige Patienten mit fortgeschrittenem Darmkrebs über mehrere Monate hinweg mit diesem neuen Ansatz behandeln konnten. Dabei ermutigt uns insbesondere die beobachtete Stabilisierung der Tumorerkrankung einzelner Patienten. Damit haben wir eine aus unserer Sicht vielversprechende, neue potenzielle Therapieoption für die Kombination mit FOLFIRI identifiziert, deren klinische Wirksamkeit wir nun im nächsten Jahr im randomisierten Phase-II-Teil der SHORE-Studie weiterführend untersuchen werden. Gerade die 40% aller Darmkrebspatienten umfassende Gruppe mit K-Ras-Mutation könnte von dieser zusätzlichen Therapieoption in erhöhtem Maße profitieren, da hier in der Zweitlinienbehandlung die EGFR-basierten Therapien wie Erbitux(R) nicht für die Kombinationsbehandlung mit einer klassischen Chemotherapie wie FOLFIRI zur Verfügung stehen.'

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Über das Design der SHORE-Studie

Bei SHORE handelt es sich um eine randomisierte, offene, multi-zentrische und zweiarmige Phase I/II-Studie mit 70 Patienten. Ziel der Studie ist die Untersuchung der Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von Resminostat in Kombination mit dem Chemotherapie-Behandlungsschema FOLFIRI im Vergleich zur alleinigen Behandlung mit FOLFIRI im Kontrollarm. Im Kombinationsarm werden Patienten mit einer Resminostat-Dosierung in Kombination mit FOLFIRI behandelt, die zuvor in einer integrierten Dosiseskalationsphase durch die Verabreichung von 200mg, 400mg, 600mg und 800mg Resminostat jeweils in Kombination mit FOLFIRI ermittelt wird. Patienten im Kombinationsarm erhalten Resminostat in Behandlungszyklen von jeweils 14 Tagen. Dabei wird Resminostat an fünf aufeinander folgenden Tagen (Tag 1-5) oral verabreicht, woran sich jeweils ein neuntägiger (Tag 6-14) therapiefreier Zeitraum anschließt (5+9-Schema). FOLFIRI erhalten die Patienten jeweils am dritten und vierten Tag (Tag 3+4) in jedem dieser vierzehntägigen Behandlungszyklen. In beiden Studienarmen kann die Behandlung so lange fortgesetzt werden, bis ein Fortschreiten der Erkrankung nachweisbar ist oder der Patient die Studie aus anderen Gründen verlässt. Die Studie wird in mehreren Zentren in Deutschland durchgeführt.

Der primäre Endpunkt des zweiten Teils der Studie (Phase II) ist die Bestimmung der Dauer des progressionsfreien Überlebens (PFS). Die sekundären Endpunkte der Studie beinhalten die Bestimmung der progressionsfreien Überlebensrate (PFSR), ermittelt nach zunächst acht Wochen sowie darauf folgend im Abstand von jeweils weiteren acht Wochen, die Analyse des Zeitraums bis zum Fortschreiten der Tumorerkrankung (TTP), die Gesamtüberlebenszeit (OS), die Analyse der Medikamentensicherheit und -verträglichkeit, die Pharmakokinetik und die Untersuchung von Biomarkern.

Über Darmkrebs (Kolorektales Karzonim, CRC)

Das kolorektale Karzonom (CRC) ist einer der am häufigsten diagnostizierten, bösartigen Tumore des Darms. In westlichen Ländern nimmt die Zahl der Erkrankungen stetig zu. Darmkrebs ist schon heute die zweithäufigste krebsbedingte Todesursache. Weniger als 7% der an fortgeschrittenem, metastasiertem Darmkrebs erkrankten Patienten überleben die ersten fünf Jahre nach Diagnose der Krankheit.

Die Behandlung von Darmkrebs erfolgt in der Regel auf der Basis von Chemotherapie-Behandlungsschemata wie FOLFIRI und FOLFOX in Kombination mit Antikörpern wie Bevacizumab (Avastin(R)), Cetuximab (Erbitux(R)) oder Panitumumab (Vectibix(R)). Diese Antikörper hemmen verschiedene Wachstumsfaktoren oder Rezeptoren, die am Fortschreiten einer Krebserkrankung beteiligt sind. Aktuell konzentrieren sich diese Ansätze auf die Hemmung des Wachstumsfaktors VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), einem Signalprotein für die Angiogenese, oder die Blockierung des EGF-Rezeptors (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR). Allerdings entwickeln die Tumore gegen diese Medikamente Toleranzen, also Abwehrmechanismen, die dazu führen, dass die Medikamente nicht mehr wirken können. Diese Toleranzen könnten durch eine Kombinationstherapie mit Resminostat erfolgreich aufgehoben werden. Resminostat kann aufgrund seiner epigenetischen Wirkung Tumore resensitivieren. Diese bleiben so durch andere Medikamente behandelbar.

Zusätzlich existiert insbesondere für CRC-Patienten mit K-RAS-mutierten Tumoren ein erheblicher medizinischer Bedarf, da die auf EGFR ausgerichteten Therapien wie Cetuximab bei diesen Patienten nicht anwendbar sind. Damit besteht hier bereits in der Zweitlinienbehandlung ein erhebliches medizinisches und kommerzielles Potenzial für einen neuartigen Therapieansatz wie ihn z.B. die Kombination von FOLFIRI mit Resminostat anbieten könnte. Auf diese Gruppe entfallen etwa 40% aller Patienten mit metastasiertem Darmkrebs.

Über Resminostat

Resminostat (4SC-201), die onkologische Leitsubstanz von 4SC, ist ein oral verabreichter pan-Histon-Deacetylase (HDAC)-Inhibitor mit einem innovativen, epigenetisch vermittelten Wirkmechanismus, der die Substanz als neue zielgerichtete Tumortherapie sowohl in Monotherapie als auch insbesondere in Kombination mit anderen Krebsmedikamenten für ein breites onkologisches Indikationsfeld potenziell einsetzbar macht. HDAC-Inhibitoren verändern die dreidimensionale Anordnung (Chromatinstruktur) der Erbinformation (DNA) in Tumorzellen und können damit beispielsweise eine Zelldifferenzierung auslösen und schließlich zum programmierten Zelltod (Apoptose) führen. Dadurch besitzen HDAC-Inhibitoren einen Wirkmechanismus, der das Tumorwachstum stoppen und eine Rückbildung des Tumors bewirken kann. Zudem wird davon ausgegangen, dass Resminostat eine sogenannte 'Sensitivierung' von Tumorzellen gegenüber anderen Krebswirkstoffen bewirkt. Dadurch können bestimmte Toleranz- und Resistenzmechanismen, die Tumorzellen häufig gegen andere Krebsmedikamente entwickeln, unterdrückt bzw. umgekehrt werden. Durch die zusätzliche Behandlung mit Resminostat soll also die Wirksamkeit einer bereits zuvor verabreichten Krebstherapie, die keine ausreichende Wirkung mehr zeigte, wiederhergestellt oder deutlich verbessert werden; zum anderen soll die Kombination von Resminostat mit gängigen Krebstherapeutika bereits bei deren Therapiestart den Behandlungserfolg generell verbessern.

In einem breiten klinischen Phase-II-Entwicklungsprogramm wird Resminostat in den drei Indikationen Leberkrebs (HCC), Lymphdrüsenkrebs (Hodgkin Lymphom, HL) und Darmkrebs (CRC) untersucht. In der Phase-II-SAPHIRE-Studie bei Patienten mit fortgeschrittenem HL zeigte Resminostat als Monotherapie mit einer Tumoransprechrate von insgesamt 35,3% und einem klinischen Nutzen bei 55,9% der Patienten substanzielle Antitumor-Aktivität in einer sehr stark vorbehandelten Patientengruppe sowie sehr gute Sicherheit und Verträglichkeit. In der Phase-I/II-SHORE-Studie mit Resminostat in Kombination mit der FOLFIRI-Chemotherapie als Zweitlinienbehandlung von Patienten mit K-ras-mutiertem Darmkrebs werden erste Zwischenergebnisse für 2012 erwartet. Zudem wird Resminostat in der Phase-II-SHELTER-Studie in Monotherapie sowie in Kombination mit Sorafenib als Zweitlinientherapie von Patienten mit fortgeschrittenem Leberkrebs (HCC) untersucht, bei denen es nach einer Erstlinientherapie mit Sorafenib zu einem radiologisch bestätigten Fortschreiten der Erkrankung kam. Gemäß der am 4. Juni 2012 auf der ASCO Jahreskonferenz veröffentlichten Daten erreichte die Kombinationstherapie aus Resminostat und Sorafenib eine progressionsfreie Überlebensrate (PFSR) nach 12 Wochen von 70,0% und ein medianes progressionsfreies Überleben (PSF) von 4,7 Monaten. Das mediane Gesamtüberleben bei der Kombinationstherapie lag bei 8,0 Monaten (vorgestellt auf der Jahrestagung der International Liver Cancer Association (ILCA) am 16. September 2012 in Berlin). Die Studie hatte den primären Endpunkt in der Kombinations- und in der Monotherapie vorzeitig erreicht.

4SC befindet sich derzeit in Gesprächen mit Zulassungsbehörden und potenziellen Partnern für die Vorbereitung eines zulassungsrelevanten, pivotalen Studienprogramms mit Resminostat in Kombination mit Sorafenib als Zweitlinientherapie von Patienten mit fortgeschrittenem Leberkrebs (HCC), bei denen es nach einer Erstlinientherapie mit Sorafenib zu einem Fortschreiten der Erkrankung kam.

Über die 4SC

Der von der 4SC AG (ISIN DE0005753818) geführte Konzern erforscht und entwickelt zielgerichtet wirkende, niedermolekulare Medikamente zur Behandlung von Erkrankungen mit hohem medizinischen Bedarf in verschiedenen Autoimmun- und Krebsindikationen. Damit sollen den betroffenen Patienten innovative Therapien mit verbesserter Verträglichkeit und Wirksamkeit im Vergleich zu bestehenden Behandlungsmethoden für eine höhere Lebensqualität geboten werden. Die ausgewogene Pipeline des Unternehmens umfasst vielversprechende Produkte in verschiedenen Phasen der klinischen Entwicklung. Durch Partnerschaften mit führenden Unternehmen der Pharmaindustrie setzt die 4SC auf zukünftiges Wachstum und Wertsteigerung. Das Unternehmen wurde 1997 gegründet und beschäftigte am 30. September 2012 insgesamt 90 Mitarbeiter. Die 4SC AG ist seit Dezember 2005 am Prime Standard der Börse Frankfurt gelistet.

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